Ziarnica złośliwa.

Ziarnica złośliwa, nazywana także chorobą Hodgkina lub limfogranulomatozą, jest układową chorobą nowotworową, obejmującą układ chłonny. Innymi słowy, można by powiedzieć, że jest to jedna ze złośliwych odmian chłoniaka (chłoniak Hodgkina). Chłoniaki złośliwe stanowią niejednorodną grupę nowotworów wywodzących się z układu limfatycznego.

Chłoniak Hodgkina - przebieg choroby

Przebieg może być rozmaity, od postaci charakteryzujących się mniejszą złośliwością, do postaci bardzo złośliwych, o wręcz piorunującym przebiegu. Zajmują przede wszystkim węzły chłonne, ale także narządy pozawęzłowe, w związku z czym chłoniaka można spotkać w śledzionie, wątrobie, grasicy, przewodzie pokarmowym, układzie oddechowym, ośrodkowym układzie nerwowym oraz skórze. Chłoniaki rozsiane, zajmujące szpik kostny, nazywane są białaczkami. Charakterystyczną cechą chłoniaków jest nadmierna proliferacja, czyli gwałtowny, bujny rozrost komórek układu limfatycznego. Podstawę nacieku stanowią limfocyty, komórki biorące udział w rozpoznawaniu i zwalczaniu swoistych antygenów, będące na różnym etapie rozwoju morfologicznego.
W zdrowym organizmie limfocyty B nadzorują humoralną odpowiedź odpornościową poprzez produkcję przeciwciał niszczących zewnętrzne, wnikające do wnętrza ciała antygeny. Limfocyty T natomiast biorą udział w komórkowej odpowiedzi odpornościowej i bezpośrednio niszczą antygeny. W przypadku klonalnego rozrostu nowotworowego tych komórek dochodzi do utraty ich fizjologicznej funkcji.

Ziarnica złosliwa - historia

Pierwsze udokumentowane wzmianki o ziarnicy złośliwej pochodzą z XVII wieku, z czasów kiedy w medycznym świecie nauki rozwijała się anatomia mikroskopowa. Ziarnica złośliwa jest pierwszym odkrytym nowotworem. Dokładne opracowania naukowe pochodzą natomiast z pierwszej połowy XIX wieku. W 1832 roku Thomas Hodgkin wraz z dwoma innymi badaczami opublikowali swoje wyniki badań nad komórkami krwi i szpiku, skupiając się na ich nienaturalnym rozroście. Nic więc dziwnego, że jego nazwisko nierozerwalnie kojarzy się z ziarnicą. 

Ziarnica złośliwa - wystepowanie

Na ziarnicę złośliwą chorują zwykle ludzie bardzo młodzi. W krajach słabo rozwiniętych około 10% zachorowań pojawia się u dzieci (poniżej 16. roku życia). W krajach wysoko rozwiniętych obserwuje się dwa szczyty zachorowalności. Pierwszy przypada na 25. rok życia, drugi natomiast dotyczy ludzi w średnim wieku, gdyż pojawia się po 50. roku życia. Znacznie częściej chorują mężczyźni niż kobiety (szacunkowe dane podają stosunek 3 do 2). W Polsce, która zaliczana jest do grupy krajów wysoko rozwiniętych, co roku około 3 osób na 100 000 mieszkańców zapada na ziarnicę złośliwą. 

Ziarnica złośliwa - objawy

Ziarnica złośliwa, jako aktywnie toczący się rozrostowy proces naciekowy, obejmuje przede wszystkim węzły chłonne. Jest to zawsze złośliwa odmiana chłoniaka i nigdy nie występuje w łagodnej formie. Sam przebieg choroby przez kilka pierwszych miesięcy jest bezobjawowy. Najczęściej pierwszym odnotowanym przez pacjenta objawem są miejscowo powiększone, niebolesne węzły chłonne okolicy szyjnej i nadobojczykowej. Jednocześnie dochodzi do przerostu węzłów wewnętrznych, np. węzłów chłonnych okołoprzeponowych, niedostępnych badaniu palpacyjnemu. Systematyczne powiększanie się węzłów chłonnych może doprowadzić do rozwinięcia się zespołu żyły głównej górnej oraz ziarniczych przesięków i wysięków do opłucnej. Ziarnicze nacieki mogą rozwinąć się także w tkance płucnej.
W przebiegu ziarnicy złośliwej nierzadko, bo aż w 30% przypadków, dominującym objawem jest wysoka gorączka, niereagująca na leki (w tym także środki przeciwgorączkowe i antybiotyki). Podwyższenie ciepłoty ciała zwykle występuje rzutami. Okresowe zwyżki temperatury odnotowuje się w godzinach wieczornych przez wiele kolejnych dni. Następnie dochodzi do wyciszenia procesu i stabilizacji temperatury. Co trzeci pacjent zmaga się ze zlewnymi potami nocnymi.
Praktycznie u wszystkich chorych w ciągu pierwszych sześciu miesięcy dochodzi do systematycznej utraty masy ciała oraz ogólnego osłabienia. Charakterystycznym objawem są także poalkoholowe bóle węzłów chłonnych, definiowane jako niespecyficzne dolegliwości bólowe okolicy obojczyków i pach występujące po spożyciu nawet niewielkich ilości alkoholu.
W badaniach laboratoryjnych uwagę zwracają podwyższone parametry stanu zapalnego (zwłaszcza odczyn Biernackiego, OB), znacznego stopnia niedokrwistość oraz nieprawidłowy rozmaz krwinek białych (zbyt duża liczba granulocytów, a zmniejszona liczba limfocytów). Wraz z rozwojem procesu chorobowego dochodzi do powiększenia wątroby, czego przejawami mogą być żółtaczka, powiększenie śledziony i upośledzenie odporności oraz wzmożony świąd skóry całego ciała. Niekorzystne rokowniczo są także zmiany w nerkach, ośrodkowym układzie nerwowym oraz kościach. Przerzuty poza limfatyczną tkankę węzłową pojawiają się stosunkowo późno i stanowią poważne wyzwanie terapeutyczne.  

Badania histopatologiczne

W badaniu histopatologicznym pobranej tkanki węzłowej dominują komórki Reed-Sternberga będące nowotworową odmianą limfocytów T i B, histiocytów (odmiana „komórek żernych”, makrofagów tkankowych), komórek siateczki i granulocytów. To właśnie wynik badania histopatologicznego decyduje o ostatecznym rozpoznaniu choroby i stanowi podstawę podziału ziarnicy na kilka typów i stopni zaawansowania.
Obecnie obowiązująca klasyfikacja powstała w 1965 roku w Stanach Zjednoczonych i jest jednym z głównych czynników rokowniczych. Ogólna zasada pozwalająca prognozować rozwój choroby bierze pod uwagę obecność i zagęszczenie komórek Reed-Sternberga. Im więcej w węźle chłonnym limfocytów i mniej komórek Reed-Sternberga, tym rokowanie jest lepsze.

Typy ziarnicy zlośliwej

• tak zwaną odmianę bogatolimfocytową (Lymphocyte predominance, LP),

• guzkowo-stwardniejącą (Nodular sclerosis, NS),
  

• mieszanokomórkową (Mixed cellularity, MC)
  

• oraz ubogolimfocytową (Lymphocyte depletion, LD).
  

W praktyce klinicznej lekarze najczęściej spotykają się z postacią guzkowo-stwardniejącą (NS). Dotyczy ona ponad 80% osób chorych na ziarnicę złośliwą. Zwykle są to młode kobiety. W badaniu histopatologicznym występują dość liczne, niekorzystne komórki Reed-Sternberga, w związku z czym odpowiedź na stosowane leczenie może być różna.
Dla młodych mężczyzn charakterystyczna jest odmiana bogatolimfocytowa (LP), która jednocześnie jest postacią najlepszą rokowniczo (komórki Reed-Sternberga spotykane są sporadycznie). Choruje na nią około 8% ogólnej populacji pacjentów z ziarnicą.
Najgorsze rokowania związane są natomiast z postacią ubogolimfocytową (LD). W badaniu histopatologicznym uwagę zwraca ogromna liczba komórek Reed-Sternberga. Populacja tych komórek zaczyna stopniowo dominować nad innymi typami komórek. Jest to postać spotykana niezwykle rzadko. Choruje na nią około 2% ogólnej populacji pacjentów z ziarnicą. Z postacią mieszanokomórkową (MC) nie wiążą się znacząco gorsze rokowania, chociaż w tym przypadku dość często dochodzi do zajęcia limfatycznej tkanki pozawęzłowej.

Skala Ann Arbor

Kolejną skalą, która w przypadku chłoniaków pozwala wyciągnąć pewne rokownicze wnioski, jest skala klinicznego stopnia zaawansowania choroby (tzw. skala Ann Arbor). Wszystkie stopnie (I–IV) w tej klasyfikacji są dzielone w zależności od zajmowanych grup węzłów chłonnych oraz narządów dodatkowych. W stopniu I, najmniej niebezpiecznym, dochodzi do zajęcia jednej grupy węzłów chłonnych lub występuje pojedyncze ognisko pozawęzłowe. W stopniu IV natomiast występują rozlane, wieloogniskowe zmiany, węzły chłonne mogą, lecz nie muszą, być objęte procesem chorobowym. Zajęcie szpiku kostnego lub wątroby zawsze związane jest ze stopniem IV. W klasyfikacji Ann-Arbor dodatkowo rozpatruje się obecność lub brak objawów ogólnych (tj. gorączkę, nocne poty, utratę masy ciała). 

Etiologia chłoniaków

Etiologia chłoniaków, w tym także ziarnicy złośliwej, nie jest do końca poznana. W patogenezie rozpatruje się między innymi udział przenoszonego drogą kropelkową wirusa Epsteina-Barr, wywołującego mononukleozę zakaźną. Wirus, który początkowo wywołuje niegroźne objawy grypopodobne, atakuje limfocyty B, w których bytuje przez całe życie. W przypadku sprzyjających warunków może doprowadzić do ich nowotworowej przemiany, wynikiem czego jest powstanie i rozwój ziarnicy.
Zgromadzone dane donoszą, że wirus Epsteina-Barr może być odpowiedzialny za 40% przypadków choroby. Pomimo że wirus przenosi się drogą kropelkową, należy zaznaczyć, że ziarnica złośliwa nie jest w żadnym stopniu chorobą zakaźną i nie wymaga izolacji chorych. Wśród wyników statystycznych uwagę zwraca fakt rodzinnego występowania choroby, co świadczyć by mogło o genetycznym jej podłożu. Rodzeństwo pacjenta chorego na ziarnicę złośliwą ma pięciokrotnie większe szanse zachorowania niż przeciętny człowiek z populacji. Ewentualny sposób dziedziczenia do tej pory nie został jednak poznany. 

Leczenie ziarnicy złośliwej

Terapia ziarnicy złośliwej opiera się przede wszystkim na radioterapii, w stadium zaawansowania I i II oraz chemioterapii, w stadium III i IV. W cięższych przypadkach należy zastosować skojarzone schematy leczenia. Chemioterapia, opierająca się na kombinacji wielu bardzo silnych leków, ma za zadanie zatrzymać nowotworowy rozrost komórek. Klasycznie stosuje się sześć kursów leczenia, w schemacie co cztery tygodnie. Leczenie daje dużą szansę na pełną remisję choroby.
Powrót do zdrowia obserwowany jest u 95% pacjentów znajdujących się w stadium I choroby i u około 50% pacjentów w stadium IV. Należy pamiętać, że zawsze istnieje jednak ryzyko nawrotu. W przypadku braku remisji albo wznowy stosuje się nowoczesne, eksperymentalne programy chemioterapii oraz megachemioterapii połączonej z autologicznym przeszczepem szpiku kostnego. Leczenie chirurgiczne obecnie ma niewielkie znaczenie.


Bibliografia

Dmoszyńska A., Robak T. Podstawy hematologii, Czelej, Lublin 2003, ISBN 83-88063-94-4
Kowalczyk J. Stany przebiegające z powiększeniem węzłów chłonnych, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001, ISBN 83-200-2551-6
Sułek K. (red.), Hematologia, Urban & Partner, Wrocław 2000, ISBN 83-87944-70-X
Szczeklik A. (red.), Choroby wewnętrzne, Medycyna Praktyczna, Kraków 2011, ISBN 978-83-7430-289-0

Ziarnica złośliwa